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前不久，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在滑移墊線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所（簡稱“中科院生化與細胞所”）分子生物學(xué)國家重點實驗室許琛琦研究團隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1的降解嬰兒光療防護眼罩機制，以及該機制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。

T細胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，是機體健康的重要“守護者”，可及時識別并清除體內(nèi)突變細胞，防止腫瘤發(fā)生。不過，部分腫瘤細胞會通過激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車”，從而躲避T細胞的殺傷。臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能，從而治療腫瘤。目前，這類藥物已取得巨大成功，可治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發(fā)現(xiàn)者還由此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”？這一重要科學(xué)問題仍沒有得到很好的解釋。

許琛琦團隊長期致力于T細胞的功能調(diào)控研究，曾發(fā)現(xiàn)了T細胞關(guān)鍵受體的活化機制以及膽固醇代謝對T細胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用。而在此次研究中，他們從一個新的角度研究PD-1的調(diào)控機制后發(fā)現(xiàn)：PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，并鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以為PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，由此PD-1會被送到細胞的回收場——蛋白酶體進行降解，以保證PD-1維持正常水平，不影響T細胞發(fā)揮功能。然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解。因此，T細胞“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

通過進一步研究，許琛琦團隊發(fā)現(xiàn)：白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。白介素2是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，它對PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機制之一。需要指出的是，因副作用大，白介素2沒能在臨床上廣泛應(yīng)用。對此，今后可以優(yōu)化其劑型和用量，并探索它與其他藥物聯(lián)合治療的前景。

該項研究闡明了重要藥物靶點PD-1的新調(diào)控機制，有助于滑移墊研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答，并設(shè)計嬰兒光療防護眼罩新的腫瘤免疫治療方法。